Phase I (2024-08 — 2025-03) · Phase II (2025-04 — 2025-09)
文献阅读组 · Icebreaker Volunteers
相信相信的力量
Believe in the power of belief
通过整理**60,000个"实体事件"＊＊（即生物过程），研究团队构建了覆盖ALS机制的全面知识图谱。
在此基础上，进一步筛选出**700个"核心事件"＊＊，这些事件在ALS病理中反复发生或起关键驱动作用，如TDP-43异常、SOD1突变、氧化应激等。
这些核心事件的识别为药物潜在靶点仍面临重大挑战，但为未来研究指明了方向。
各类策略及其对应的药物与疗法，在临床应用中均存在各自的优势与局限性。
已上市或在研的西药和疗法采用的关键治疗策略各有优缺点，包括小分子抑制、炎症调控、抗氧化保护、基因与干细胞疗法等。这些多学科的努力正在为ALS患者带来新的希望。
IFB-088, 硝酮嘗啶
Masitinib, MN-166
Relyvrio, Pridopidine
Toferson (ASO)
NurOwn
未来方向
文献阅读组对ALS研究现状的深度分析与思考
ALSFRS-R量表存在敏感性不足，患者实际感受到的病情变化往往无法充分体现在评分之中。单一生物标志物无法全面满足诊断、分类、预后及药效评价等多方面需求，需要建立更敏感、更全面且更具预测性的新评估体系。
尽管1970-2024年间约四分之一的诺贝尔生理学或医学奖授予了神经科学家，但神经退行性疾病仍缺乏有效治疗方案。我们是否未提出那个'最根本的'正确问题？是否尚未直面'彻底攻克渐冻症'这一目标本身？需要多学科协作与系统性思考。
已有10种关键治疗策略在研，涵盖小分子抑制、炎症调控、抗氧化保护、基因与干细胞疗法等多维度方向。各类策略及其对应的药物与疗法在临床应用中均存在各自的优势与局限性，未来可能需要多靶点组合干预。
NfL作为替代终点获FDA加速批准是重要里程碑，但由于ALS疾病机制高度复杂，目前尚无任何一种单一生物标志物能够全面满足需求。未来可能需要根据具体的临床应用场景，整合血液/CSF、影像学和神经生理学等多种类型的生物标志物。
通过系统梳理ALS相关文献，文献阅读组识别出当前研究中的关键挑战与机遇。我们认为，攻克渐冻症不仅需要技术突破，更需要在评价标准、研究范式和多学科协作等层面进行深刻反思与创新。
历史背景：1996年由美国麻省总医院（MGH）等机构开发，随后逐步完善，获得世界神经炎症学联合会（WFN）和国际肌萎缩侧索硬化协会等组织认可。
当前地位：ALSFRS-R仍是监管机构评价ALS治疗效果的主要临床终点指标。
但存在局限性，如对ALS峰谷中ROADS量表显示的敏感性问题。2021年提出ALSFRS-R评分存在敏感性不足的问题——患者实际感受到的病情变化往往无法充分体现在评分之中。
发展历程：20世纪80年代识别出神经丝蛋白的多个亚基（NfL、NfM、NfH）。早期主要依赖于脑脊液（CSF）样本检测。
关键突破：2010年左右，随着单分子阵列（Simoa）等超灵敏检测技术的问世，实现了对血液中极低浓度NfL的精确测量。
里程碑：2023年4月，美国FDA作出决定，加速批准基于降低血液NfL水平这一替代终点的ALS治疗药物Tofersen。
未来方向：由于ALS疾病机制高度复杂，目前尚无任何一种单一生物标志物能够全面满足诊断、分类、预后及药效评价等多方面需求。未来可能需要根据具体的临床应用场景，整合多种类型的生物标志物。
全球范围内越来越多的学者、专家与企业正积极投身于攻克以渐冻症为代表的神经系统疾病的研发工作。中国科学院院士蒲慕明指出：自1970年至2024年间，约四分之一的诺贝尔生理学或医学奖授予了欧美神经科学家，然而即便如此，比神经退行性疾病更为普遍的神经/精神类疾病至今仍缺乏有效治疗方案。
我们是否未提出那个"最根本的"正确问题？
是否尚未直面"彻底攻克渐冻症"——而不只是延缓病情——这一目标本身？
所谓'攻克'渐冻症，应依据怎样的标准？是否仍完全依赖目前发现存在瑕疵的ALSFRS-R量表和NfL等生物标志物？我们是否需要建立更敏感、更全面且更具预测性的新评估体系？
攻克渐冻症，关键在于当前已发现的某个单一靶点？还是多个靶点的组合干预？或者它源于我们尚未发现的全新机制？更进一步说，'靶点'这一概念本身，是否在某种程度上限制了我们的认知与突破？
现有药物针对哪些病理靶点环节？又忽略了哪些潜在影响因素？最终攻克渐冻症是否必须依靠药物？
目前的临床观测项目是否足够全面？参与试验的患者是否同时接受了其他干预方式？观测周期是否合理？试验结果之后是否具备长期追踪机制？能否加强针对个体疗效差异进行全面深入的分析？
未来需要多学科协作与系统性思考
渐冻症（ALS）不仅病理机制复杂，其产业链条更涉及患者、医院、行业协会、科研组织等多个主体。无法依靠任何单一的个人或机构独立解决。比科研经费和样本更根本的，可能是我们的认知与提问方式：我们是否尚未提出那个"最根本的"正确问题？